RAPPEL — Ionisation d'un médicament selon le pH

C’est l’application directe de tout le bloc acide-base, et littéralement la question de tes TP : « sous quelle forme est cette molécule à ce pH ? ». Deux règles suffisent — à condition de ne jamais les inverser. Toute la pharmacocinétique (absorption, distribution) en découle.

Les deux règles (à graver)

Fonction ACIDE (–COOH, phénol, thiol, sulfonamide) : ionisée (anion) si pH > pKa, neutre si pH < pKa.

Fonction BASIQUE (amine) : ionisée (cation ammonium) si pH < pKa, neutre si pH > pKa.

   FONCTION ACIDE (R–COOH)              FONCTION BASIQUE (R–NH₂)
   ─────────────────────────           ─────────────────────────
   pH < pKa : R–COOH  (neutre)         pH < pKa : R–NH₃⁺ (cation, ionisé)
   pH > pKa : R–COO⁻  (anion, ionisé)  pH > pKa : R–NH₂  (neutre)

           pKa                                 pKa
   neutre ──┼── ionisé (−)             ionisé (+) ──┼── neutre
   ◄────────┼────────►                 ◄────────────┼────────►
     pH bas   pH haut                    pH bas        pH haut

Moyen mnémotechnique : un acide perd son H quand le milieu est basique (pH élevé) → il devient anion. Une base capte un H quand le milieu est acide (pH bas) → elle devient cation. « Acide en milieu basique s’ionise, base en milieu acide s’ionise. »

Pourquoi ça compte : cinq conséquences

1. Solubilité. Forme ionisée → hydrosoluble ; forme neutre → liposoluble. On salifie les principes actifs pour les rendre solubles : chlorhydrate d’une amine (R–NH₃⁺ Cl⁻), sel de sodium d’un acide (R–COO⁻ Na⁺).

2. Absorption. Seule la forme neutre traverse facilement les membranes lipidiques.

   Tube digestif :  estomac  duodénum  intestin grêle  →  plasma
   pH :               1–2      5–6        6–7,5             7,4
   Un acide faible (pKa 3,5) est NEUTRE dans l'estomac (pH<pKa)
   → il y est absorbé ; puis IONISÉ dans le sang (pH>pKa) → il y reste piégé.

3. Précipitation. Acidifier une solution de carboxylate reprotone l’acide, qui devient neutre et précipite (base de la purification en TP).

4. Extraction liquide-liquide (le TP par excellence). On choisit le pH de la phase aqueuse pour envoyer un composé soit dans la phase organique (s’il est neutre) soit dans la phase aqueuse (s’il est ionisé).

5. Zwitterion. Un acide aminé à pH 7 porte COO⁻ et NH₃⁺ en même temps. À son pI, la charge nette est nulle et la solubilité minimale.

Molécule à plusieurs fonctions : traiter chaque fonction séparément

C’est là que les étudiants se perdent : une molécule peut avoir un acide et une base. On analyse fonction par fonction, puis on somme les charges.

   Pour chaque fonction :
   ① écrire son pKa   ② comparer au pH   ③ en déduire sa charge (0, +1, −1)
   ────────────────────────────────────────────────────────────────────
   Charge NETTE de la molécule = somme des charges de chaque fonction.

Aspirine (–COOH, pKa 3,5). Une seule fonction ionisable.

Aspirine neutre (forme majoritaire à pH acide) Aspirine ionisée en carboxylate (forme majoritaire à pH physiologique)

Estomac (pH 2, donc pH < pKa) : neutre → traverse la paroi gastrique.
Plasma (pH 7,4, donc pH > pKa) : carboxylate → circule dans le sang (et s’y trouve « piégé »).

Morphine (phénol pKa 9,9 ET amine pKa 8,0). Deux fonctions à traiter.

Morphine : un phénol et une amine tertiaire

   pH :      2        7,4         11
   phénol :  neutre   neutre      ionisé (−)   (pKa 9,9)
   amine :   + (protonée) + (majorit.) neutre  (pKa 8,0)
   ─────────────────────────────────────────────
   CHARGE :  +1        +1          −1

À pH 2 : phénol neutre (pH < 9,9) et amine protonée (pH < 8,0) → charge globale +1.
À pH 7,4 : phénol neutre et amine encore majoritairement protonée (pH < 8,0) → charge +1 dominante.
À pH 11 : phénol ionisé (pH > 9,9, anion) et amine neutre (pH > 8,0) → charge globale −1.

Pièges fréquents

Inverser les deux règles : l’acide s’ionise en milieu basique, la base en milieu acide.
Oublier le couple d’une amine : sa forme ionisée est le cation ammonium (pH < pKa).
Croire une amine « basique » neutre à pH 7,4 : avec un pKa ~10, elle est très majoritairement protonée (chargée) dans le sang.
Sommer les charges sans traiter chaque pKa : chaque fonction se compare individuellement au pH.

Exercices éclair

Exercice 1. L’amoxicilline possède un –COOH (pKa 2,7), un –NH₃⁺ (pKa 7,4) et un phénol (pKa 9,6). Quelle est sa charge nette à pH 7,4 ?

Correction

–COOH : pH 7,4 > 2,7 → –COO⁻ (charge −1).
–NH₃⁺ : pH 7,4 = pKa 7,4 → 50/50 ; en moyenne environ +0,5.
phénol : pH 7,4 < 9,6 → neutre (0).

Charge nette ≈ −1 + 0,5 + 0 = ≈ −0,5 (on est très proche du pI de la molécule, la charge globale est faible). L’amoxicilline est donc essentiellement zwitterionique au pH physiologique.

Amoxicilline : COOH, amine et phénol coexistent

Exercice 2. On a une solution aqueuse d’acétate de sodium (CH₃COO⁻, Na⁺). Que se passe-t-il si on ajoute de l’acide chlorhydrique jusqu’à pH 2 ?

Correction

À pH 2 (< pKa 4,8), le carboxylate se reprotone en acide acétique neutre. S’il s’agissait d’un acide peu soluble (ex. acide benzoïque), il précipiterait. C’est le principe de la purification par précipitation : on bascule la molécule vers sa forme neutre en jouant sur le pH.

Exercice 3. Deux principes actifs : A est un acide (pKa 4), B est une amine (pKa 9). Lequel est mieux absorbé dans l’estomac (pH ≈ 1,5) ?

Correction

A, l’acide. À pH 1,5 : A (pH < pKa 4) est neutre → liposoluble → traverse la paroi gastrique. B (amine, pH < pKa 9) est protonée (+) → ionisée, hydrosoluble → elle ne franchit pas bien la membrane et sera surtout absorbée plus loin (intestin, pH plus élevé, où elle est moins ionisée). C’est le principe de l’absorption « pH-dépendante ».

À retenir

Acide : anion si pH > pKa. Base : cation si pH < pKa. (Ne jamais inverser.)
Ionisé = hydrosoluble (sang) ; neutre = liposoluble (traverse les membranes).
On salifie pour solubiliser, on acidifie pour précipiter un acide, on choisit le pH pour extraire.
Molécule polyfonctionnelle : une fonction à la fois, puis on somme les charges (attention aux fonctions à pH ≈ pKa, qui comptent ~½).