RAPPEL — Liaisons faibles et solubilité

Les liaisons fortes (covalentes) construisent la molécule ; les liaisons faibles décident de son comportement : est-ce que ça se dissout dans l’eau ? à quelle température ça bout ? est-ce que le médicament « colle » à sa cible ? Ce sont des interactions entre molécules (ou entre parties d’une même grosse molécule, comme dans une protéine repliée). Individuellement faibles, elles sont décisives en nombre.

Les quatre interactions à connaître (de la plus forte à la plus faible)

   ionique  >  liaison H  >  van der Waals  ≈  π-stacking
   (charges)   (H⋯doublet)  (nuages e⁻)       (cycles empilés)
   ~fortes                   toujours présentes, faibles

1. La liaison hydrogène (la plus importante en biologie) Elle apparaît entre un donneur (H lié à O, N ou F) et un accepteur (doublet libre de O, N, F).

   donneur          accepteur
   O–H  · · · · · :O          le "· · ·" = liaison hydrogène
   (H appauvri)   (doublet libre)
   ex. : entre 2 molécules d'eau, entre les brins d'ADN (A=T, G≡C),
         entre un médicament et son récepteur.

Vulgarisation : un H « à moitié nu » (parce que son O ou N lui a pris ses électrons) vient se coller au doublet libre d’un voisin. Faible individuellement, mais par centaines, elle structure l’ADN, les protéines, l’eau.

2. Van der Waals (forces de London) Interactions faibles entre nuages électroniques, toujours présentes, d’autant plus fortes que la molécule est grosse et « plate » (grande surface de contact). Elles expliquent que les longues chaînes bouent plus haut, et la cohésion des membranes lipidiques.

3. Interactions ioniques (ou ponts salins) Entre charges opposées (un –COO⁻ et un –NH₃⁺, par exemple). Ce sont les plus fortes des interactions faibles ; elles gouvernent la fixation des médicaments ionisés sur leurs cibles et la structure des protéines.

4. π-stacking Empilement de cycles aromatiques face à face (comme des crêpes). Fréquent entre un médicament aromatique et les acides aminés aromatiques (Phe, Tyr, Trp) d’une protéine, et entre les bases empilées de l’ADN.

La règle d’or de la solubilité : « qui se ressemble s’assemble »

Une substance se dissout dans un solvant de même nature :

   POLAIRE / liaisons H              APOLAIRE
   (–OH, –NH₂, charges, sucres,      (longues chaînes C–H, cycles,
    sels)                             graisses)
        │                                 │
        ▼                                 ▼
   soluble dans l'EAU               soluble dans les GRAISSES /
   (HYDROPHILE)                     solvants organiques (LIPOPHILE)

• Polaire / capable de liaisons H (sucres, sels, molécules avec –OH, –NH₂, charges) → soluble dans l’eau (hydrophile).
• Apolaire (longues chaînes carbonées, cycles) → soluble dans les graisses/solvants organiques (lipophile).

C’est directement l’enjeu du médicament : une forme ionisée est hydrosoluble (bien transportée dans le sang), une forme neutre est liposoluble (elle traverse les membranes). On joue sur le pH ou on salifie le principe actif pour ajuster ça (voir la fiche ionisation).

Point d’ébullition : les liaisons H d’abord

Pour vaporiser un liquide, il faut rompre les interactions qui tiennent les molécules ensemble. À taille comparable, une molécule qui fait des liaisons hydrogène bout beaucoup plus haut.

   Éthanol  CH₃CH₂–O–H          Diméthyléther  CH₃–O–CH₃
   MÊME formule brute : C₂H₆O
   O–H → liaisons H entre        pas de H sur l'oxygène
   molécules                     → PAS de liaison H entre molécules
   Téb = +78 °C                  Téb = −24 °C
   ────────────────────────────────────────────────────
   Écart de 100 °C à masse égale = tout l'effet de la liaison H.

Hiérarchie des points d’ébullition à masse voisine : acide carboxylique (2 liaisons H) > alcool > amine > ester/aldéhyde/cétone (dipôle, pas de liaison H entre eux) > alcane (van der Waals seuls).

Pièges fréquents

• Croire que toute molécule avec un O fait des liaisons H entre elles : il faut un H sur O/N/F (donneur). L’éther (R–O–R) est accepteur mais non donneur → pas de liaison H entre ses propres molécules.
• Oublier van der Waals : elles existent toujours et grandissent avec la taille (les gros alcanes sont solides).
• Confondre soluble et miscible : « qui se ressemble s’assemble » vaut pour les deux.
• Négliger l’effet de l’ionisation : ioniser une molécule la rend brutalement hydrophile (base de la salification).

Exercices éclair

Exercice 1. Entre le butan-1-ol (C₄H₉OH) et le pentane (C₅H₁₂), de masses voisines, lequel bout le plus haut ?

Exercice 2. Pourquoi le glucose est-il très soluble dans l’eau et le cholestérol quasiment pas ?

Exercice 3. Un principe actif basique est très peu soluble dans l’eau sous sa forme neutre. Comment le formuler en solution injectable ?

À retenir

• Liaison H (donneur O/N/F–H ↔ accepteur doublet), van der Waals, ioniques, π-stacking : les interactions qui gouvernent les propriétés.
• « Qui se ressemble s’assemble » : polaire/ionisé ⇒ hydrosoluble ; apolaire/neutre ⇒ liposoluble.
• À taille égale, la liaison H fait bondir le point d’ébullition (éthanol 78 °C vs diméthyléther −24 °C).
• Ioniser (ou salifier) = rendre hydrophile : le levier de formulation d’un médicament.